創建年代は不詳ですが、延喜式内の古社です。元伊加賀宮山の地にあり、産土神として、又淀川の鎮守として御神威高く、古来航行の船人達が通航の安全と水害排除祈願のために創建し、開化帝の御代に伊香色男命、伊香色女命の邸内に高龗神（たかおかみのおおかみ）を奉祀したと伝えられています。意賀美神社の資料室には数学の絵馬である「算額」が保管されています。これは神仏の加護により、数学者としての上達を祈念して奉納するものです。数学者の岩田清庸は当地に病気療養のために滞在し、病の癒えたお礼に文久元年(1861年）、須賀神社の前身である牛頭天王社に奉納したとのことです。また、境内には約110本もの梅があり「意賀美の梅林」として有名です。